Studio randomizzato della propoli nella prevenzione della stomatite da chemioterapia (2013)

BackgroundOral mucositis is a clinically important, dose-limiting and costly adverse effect of chemotherapy. Standard chemotherapy for breast cancer can cause important oral mucositis. Available evidence cannot recommend any proven effective treatment for this cancer population. Propolis is a natural substance with many biological properties (anti-inflammatory, antimicrobial, antifungal, antiviral, anti-oxidant, immunomodulatory and anesthetic), relatively cheap and non-toxic.

AimsTo evaluate safety, tolerability and preliminary clinical efficacy of propolis for the prevention of chemo-induced stomatitis in patients diagnosed of breast cancer receiving chemotherapy.

Methods Ethical approval has been obtained and written informed consent will be obtained from willing participants. Patients will be randomized to receive: either a dry extract of propolis plus mouth rinsing with sodium bicarbonate (intervention group; n=20) or mouth rinsing with sodium bicarbonate (control group; n=20). The intervention will last for 2 weeks starting on the first day of chemotherapy. The incidence and severity of stomatitis will be evaluated using the NCI-CTCAE v.4.0 at baseline, after 5, 10, 15 and 21 days of treatment. In the same days, oral pain, use of opioids, compliance with treatment and adverse effects will also be recorded. The team is multiprofessional including nurses and oncologists.

Expected resultsPreliminary results were presented at the Congress AIOM 2012 and published (42). The study relevance is notable for the topic, its originality, the methodological rigour of the design. Final results will help planning a multicenter study with representative sample and generalizable results.

Key-wordsStomatitis, Propolis, Breast cancer, Randomized controlled trial.

La mucosite orale è un importante effetto collaterale dei trattamenti citotossici associato a un significativo fastidio o dolore del cavo orale, ulcerazioni, odinofagia, disgeusia e conseguente riduzione dell’alimentazione (1). La mucosite può causare ritardi nel trattamento del cancro, riduzione delle dosi, aumento dei tempi di degenza e dei costi (2). Inoltre, in pazienti che ricevono terapie immunosuppressive vi è un aumentato rischio di infezione o di sepsi da micro-organismi orali (3,4) e la mucosite orale è un sito di frequente di origine per le micosi (5). La patogenesi della mucosite è complessa e coinvolge diverse fasi: iniziazione, risposta danno primario, amplificazione del segnale, ulcerazione e guarigione. In caso di neutropenia, possono verificarsi infezioni che coinvolgono aerobi Gram-, Gram+ e microrganismi anaerobi (6). L'eritema è il primo segno di mucosite che appare circa 4-5 giorni dopo aver ricevuto la chemioterapia, spesso accompagnato da sensazione di bruciore e difficoltà a mangiare cibo speziato. Da sette a dieci giorni dopo l'infusione della chemioterapia possono seguire ulcerazione ed edema che causano disagio, dolore e alterazione nella dieta. La mucosite indotta da chemioterapia dura solitamente 7-10 giorni e guarisce spontaneamente al 21° giorno dopo l’infusione (6). I fattori di rischio riconosciuti comprendono sia le caratteristiche del paziente che del trattamento. Età, sesso femminile, fumo, scarsa igiene orale e chemioterapia precedente sembrano essere associati a più alti tassi di mucosite (7,8,9,10,11). Tuttavia, i più importanti fattori di rischio sono correlati ai tipi di trattamento e alle dosi (12). Un'elevata prevalenza di mucosite (più del 75%) è stata segnalata in gruppi specifici ad alto rischio quali i pazienti che ricevono radioterapia per cancro della regione testa/collo e pazienti trattati con regimi mielo-ablativi aggressivi (13,14). La combinazione di diversi farmaci chemioterapici aumenta il rischio di sviluppare mucosite. Pertanto, l'incidenza di mucosite può variare da 31% a 70% nei pazienti trattati con regimi chemioterapici standard (3,10,15). I pochi studi prospettici disponibili sull'incidenza della mucosite orale correlata alla chemioterapia standard per tumori solidi, riportano tassi di incidenza dal 25,1% al 76,5% (8,11,16,17). La più alta incidenza di stomatite è stato trovata in pazienti con cancro della mammella rispetto ad altri tumori solidi, tra cui il cancro del collo e della testa (11). Tuttavia, la mucosite orale è generalmente sottostimata nei pazienti con tumori solidi, in quanto la sua insorgenza e persistenza si verifica tra i cicli, quando i pazienti sono a casa e non possono essere osservati direttamente (6). Sono, perciò, necessarie efficaci misure preventive e/o terapeutiche di questa condizione (18,19). I regimi chemioterapici standard (basati su doxorubicina e taxani) per il cancro al seno possono causare importante mucosite orale (16). Inoltre, il genere femminile è riconosciuto come un fattore di rischio per questa complicanza (11). Tuttavia, le linee guida basate sulle prove di efficacia disponibili (19) e una recente revisione della Cochrane Collaboration sugli interventi per prevenire la mucosite orale per pazienti con cancro in trattamento (20) non possono raccomandare nessun trattamento efficace per questa specifica popolazione di pazienti oncologici.

La propoli è una sostanza resinosa raccolta dalle api e utilizzata per costruire e proteggere i loro alveari (21). Essa contiene resine e oli essenziali (50-55%), cera (25-35%), flavonoidi (10%), pollini (5%) e altre sostanze organiche e minerali (5%) (22,23). L’utilizzo della propoli ha una lunga storia nella medicina popolare, a causa delle sue molteplici proprietà biologiche, soprattutto grazie ai suoi composti fenolici quali i flavonoidi (24). Le proprietà biologiche della propoli possono essere dovute ad un effetto sinergico della miscela dei suoi componenti, in modo che l'estratto totale ha un'attività superiore a quella dei singoli componenti (25). La propoli ha attività immunomodulatorie (25,26), antimicrobiche (27), antivirali (28), antifungine (29), anestetiche (22,30), antiossidanti e antinfiammatorie (31) per le malattie della mucosa orale e infiammazioni faringee (32). In particolare, la propoli si è dimostrata efficace nel ridurre la gravità della mucosite orale indotta da radiazioni testa/collo in animali (33,34) e per la prevenzione dell’esofagite da radiazione toracica in pazienti affetti da cancro (35). Inoltre, Samet et al (36) hanno trovato una significativa riduzione del numero e delle dimensioni delle ulcere orali (p<0,04) in pazienti con diagnosi di stomatiti aftose ricorrenti, che assumevano ogni giorno 500 mg di estratto secco di propoli (con 12% Galangina) rispetto al placebo. Santos et al (37) hanno trovato una guarigione completa dalla  stomatite da protesi in tutti i pazienti trattati con un gel di propoli.

La propoli è una sostanza relativamente non tossica (23,30). Tuttavia, sono stati segnalati alcuni casi di reazioni allergiche cutanee (38), alcune delle quali si sono sviluppate in persone con predisposizione allergica (39). Pertanto, l’uso della propoli dovrebbe essere evitato in soggetti con predisposizione allergica, allergia al polline e negli individui atopici. In Italia, qualsiasi reazione avversa all'uso di propoli deve essere segnalata al sistema nazionale di sorveglianza dei prodotti sanitari naturali (39). La "Società Italiana di Medicina Naturale" (39) descrive due formulazioni efficaci di propoli: soluzione idro-alcolica, con un minimo di 30 mg/ml di Galangina o estratto secco nebulizzato con un minimo di 8% di Galangina. Il dosaggio raccomandato di estratto secco è di 8-10 mg/kg/dì preso tra i pasti in 2-3 volte. Anche se la soluzione idro-alcolica ha efficacia clinica, la presenza di alcool ha un effetto irritante sulle mucose (37). Pertanto, l’estratto secco è stato preferito per questo studio.

misurazione del dolore nel cavo orale e del grading della stomatite con la scala NCI- nei due gruppi (valore di significatività se p< 0.05).

Disegno dello studio

Studio pilota clinico controllato, randomizzato, prospettico.

Metodi La randomizzazione sarà eseguita con sequenza di numeri generata dal computer e gestita in modo  indipendente dai ricercatori. I pazienti saranno randomizzati in due gruppi. I pazienti del gruppo sperimentale (n=20) assumeranno un estratto secco di Propoli con un minimo del 8% di Galangina 8-10 mg/kg/giorno diviso in 2 - 3 volte al giorno tra i pasti, oltre a effettuare sciacqui della bocca con bicarbonato di sodio, tre volte al giorno. I pazienti del gruppo di controllo (n=20) effettueranno sciacqui della bocca con bicarbonato di sodio tre volte al giorno.

L'intervento durerà per 2 settimane a partire dal primo giorno di chemioterapia per entrambi i gruppi. Gli sciacqui con una soluzione di bicarbonato sono inclusi nelle cure previste di routine nel Policlinico Universitario Campus Bio-Medico dove verrà effettuato lo studio.

I partecipanti di entrambi i gruppi riceveranno formazione sulle buone pratiche di igiene orale prima di iniziare la terapia. La cura orale standard comprende spazzolare i denti con spazzolino morbido, sciacqui di bicarbonato di sodio e sostituzione delle spazzole dei denti in modo regolare (19, 40). 

Strumenti

L'incidenza e la gravità della mucosite orale saranno valutate in entrambi i gruppi utilizzando la scala del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versione 4.0 (41) al fine di permettere che i risultati di questa sperimentazione siano comparabili con quelli di altri studi.

Le classi dei criteri di classificazione comuni NCI per eventi avversi (CTCAE) versione 4.0 sono i seguenti:

Grado 1 = asintomatico o sintomi lievi; intervento non indicato.

Grado 2 = dolore moderato; non interferisce con l'assunzione per via orale; indicata dieta modificata

Grado 3 = dolore severo; interferisce con l'assunzione per via orale

Grado 4 = conseguenze letali; indicato intervento urgente

Grado 5 = morte

La mucosite sarà valutata in condizioni basali e dopo 5, 10, 15 e 21 giorni dal trattamento. Il dolore correlato alla stomatite sarà valutato in tutti i pazienti agli stessi intervalli di tempo e sarà riportato l'uso di oppioidi. Saranno inoltre valutate la tollerabilità della propoli, la compliance al trattamento e la comparsa di eventuali effetti indesiderati.

I pazienti arruolati verranno, inoltre, contattati alla fine di ogni ciclo chemioterapico fino alla fine del trattamento, per valutare in modo prospettico l’insorgenza di stomatite orale o di effetti avversi.

Considerazioni etiche

Lo studio verrà condotto in accordo con i principi della dichiarazione di Helsinki e nel rispetto della normativa vigente sulle sperimentazioni cliniche. Prima di iniziare lo studio, l’approvazione etica è stata ottenuta dal Comitato Etico dell’Università coinvolta.

Qualsiasi reazione avversa alla propoli verrà segnalata al sistema nazionale sanitario di sorveglianza dei prodotti naturali, coordinato dall'Istituto nazionale salute.

I pazienti che rientrano nei criteri d’inclusione saranno contattati da un ricercatore e riceveranno informazioni orali e scritte dettagliate circa gli obiettivi e metodi dello studio e il loro potenziale coinvolgimento in esso. Avranno l'opportunità di discutere con i ricercatori e tempo per riflettere sullo studio e sulla loro eventuale partecipazione. I pazienti che danno il loro assenso allo studio firmeranno un consenso informato scritto.

Campione e setting

I pazienti partecipanti saranno reclutati dall’Unità di Oncologia del Policlinico Universitario "Campus Bio-Medico di Roma". La valutazione per il reclutamento prevede la presenza di fattori di rischio per la mucosite orale (40): età (rischio aumentato per meno di 20 anni e per gli anziani), uso di tabacco e di alcool, ossigenoterapia, respirazione con la bocca, tachipnea, numero di granulociti e di piastrine.

Criteri d’inclusione:

≥20 anni

recentemente diagnosticati di cancro della mammella stadio I, II o III

indicazione a regime di chemioterapia basato su adriamicina e taxani

Neutrofili ≥ 1.5 x 109/L e piastrine ≥ 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dl

Classificazione Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2

I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e follow-up.

Criteri di esclusione:

·      Gravidanza

·      Storia di allergia alla propoli, polline, predisposizione allergica o atopia

·      Salute orale: malattie parodontali preesistenti, protesi dentarie non adeguate, malattie orali acute o croniche, infiammatorie o degenerative concomitanti

·      Altri tumori maligni coesistenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose o cancro della cervice in situ o tumori maligni che hanno richiesto la somministrazione di chemioterapia e/o radioterapia del cavo orale negli ultimi 12 mesi

·      Terapia recente con antibiotici

·      Terapia cronica con steroidi o farmaci immunitario-soppressore

·      Trattamento con qualsiasi farmaco in fase di sperimentazione entro 30 giorni prima del reclutamento.

Reclutamento. I partecipanti che daranno il loro consenso allo studio saranno randomizzati ad essere assegnati a due gruppi: gruppo di intervento e di controllo utilizzando una tabella di randomizzazione generata al computer.

Raccolta dati e analisi statistica

Saranno valutate l'incidenza e la gravità della mucosite orale, il dolore orale, l’uso di oppioidi, la compliance all'intervento, gli eventuali effetti avversi in entrambi i gruppi al tempo base, dopo 5, 10, 15 e 21 giorni di trattamento. Verrà eseguito il confronto tra i gruppi in termini di frequenza e gravità della mucosite orale. Saranno effettuate analisi descrittive usando il test chi quadrato e il corrispondente valore di P sarà considerato statisticamente significativo se < 0,05. Il software SPSS (versione 17.00, SPSS, Chicago) verrà utilizzato per l'analisi statistica.

I risultati intermedi saranno presentati alla Conferenza dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e i risultati finali al Congresso Nazionale dell’AIOM 2013 o 2014 e all’EONS- ECCO-ESMO 2013 o 2014 per diffondere i risultati su scala nazionale e internazionale tra i professionisti sanitari impegnati in oncologia. Saranno inoltre presentati nel report scientifico del Centro di Eccellenza per la Cultura e la Ricerca Infermieristica e nella conferenza dello stesso. 

La rilevanza del presente studio è notevole per:

il problema trattato (una complicanza della chemioterapia ad alto impatto sul paziente con tumore)

l’originalità dell’idea (è la prima volta che si sperimenta la propoli in pazienti trattati con chemioterapia)

il rigore metodologico del suo disegno

la sua potenzialità di sviluppo futuro in ricerche che portino ad ampia diffusione dei suoi risultati.

Infatti, i risultati di questo studio pilota monocentrico, se confermeranno la sicurezza, la tollerabilità e l’iniziale efficacia della propoli per la prevenzione della stomatite nel campione studiato, permetteranno di pianificare uno studio multicentrico randomizzato, controllato e prospettico, con un campione più grande e rappresentativo della popolazione sotto studio. Tale studio avrà l’obiettivo di valutare l’efficacia della propoli e di ottenere risultati generalizzabili ed esportabili ad altri centri di cure oncologiche.

I risultati preliminari sono stati presentati al Congresso Nazionale dell’Associazione di Oncologia Medica (AIOM) 2012 e pubblicati (42). Ci aspettiamo che i risultati finali dello studio pilota saranno presentati al Congresso Nazionale dell’AIOM 2013 o 2014 e a quello internazionale dell’EONS-ECCO-Esmo 2013 o 2014.

L’articolo che descrive lo studio e riporta i risultati finali verrà inviato per pubblicazione alla rivista internazionale European Journal of Oncology Nursing o altra rivista internazionale del settore.

Ogni pubblicazione riporterà insieme all’autore/autori la specifica indicazione del Centro di Eccellenza per la Cultura e la Ricerca Infermieristica (CECRI) negli spazi previsti.

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